221 - Rejeição: Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário
Causa:
Ocorre quando o destinatário da NF-e confirmar o recebimento do documento (por meio do Evento de Manifestação Destinatário: Confirmação da Operação) e, logo depois, o emitente realizar o registro de um Evento de Cancelamento.
O emitente não poderá realizar o cancelamento do documento enquanto o último evento for da confirmação da operação.
Regra de validação da SEFAZ:

Como resolver:
Deve-se entrar em contato com o destinatário da NF-e solicitando o registro de outro Evento de Manifestação, Operação não Realizada ou Desconhecimento da Operação sobre a NF-e que ele confirmou e que se deseja cancelar. Com qualquer um desses eventos homologados após a Confirmação da Operação, a NF-e poderá ser cancelada.
Como constado na regra de validação da Sefaz, cada Evento de Manifestação pode ser registrado uma única vez e apenas o último permanece vigente.
Referências:
Manual de Orientação ao Contribuinte v. 6.00:
https://www.nfe.fazenda.gov.br/portal/exibirArquivo.aspx?conteudo=URCYvjVMIzI=